Figura 5 – Imagem gerada no computador pelo sistema de inteligência artificial Midjourney, da OpenAI, com o comando: “Many realistic stem cells in a Petri dish glass,4k, illuminated by LEDs”
Por: Prof. Roberto N. Onody *
Caro leitor,
O tema “Células-Tronco e a Medicina Regenerativa” pela sua extensão e complexidade foi dividido em 3 partes. Esta é a parte 2, a parte 1 você encontra AQUI.
Devido às suas inúmeras aplicações no tratamento e, em alguns casos, até da cura de doenças graves, a importância das células tronco (Figura 5) cresce dia a dia. Juntos, o transplante de células tronco e a terapia genética, representam hoje a vanguarda da medicina regenerativa.
Aproveito para informar que a newsletter “Ciência em Panorama” no. 3 já está no ar. Abaixo, um sumário da edição.
Química
As esponjas líquidas;
Azida de azidoazida;
Matemática
A agulha de Buffon e o número π;
Biologia
Vivo, congelado e vivo de novo!;
Astronomia
A estrela Trappist-1 e seus 7 exoplanetas;
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Boa leitura!
Abril/2023
3-Sangue fabricado a partir de células-tronco
Figura 6 – Primeira transfusão de sangue com células vermelhas fabricadas em laboratório da Universidade de Cambridge
Em imunologia, um antígeno é uma estrutura molecular que pode se ligar a um anticorpo ou célula T, disparando um ataque do sistema imunológico. Os grupos sanguíneos A, B, AB e O têm antígenos na superfície das células vermelhas (também chamadas de glóbulos vermelhos, hemácias ou eritrócitos) que são açúcares, já os grupos Rh têm antígenos que são proteínas. Até setembro de 2022, eram conhecidos 43 grupos sanguíneos contendo 349 antígenos! Felizmente, na prática, para as transfusões do dia a dia, basta conhecer os oito grupos A, B, AB e O com seus respectivos Rh (positivo ou negativo).
Em todo o mundo, bancos de sangue selecionam doadores e coletam o sangue que pode ser armazenado por 35 a 42 dias. Em períodos de festas como entre o Natal e o Ano Novo, os estoques de sangue caem sensivelmente. Pior, pacientes com tipos sanguíneos mais raros ou portadores de mutações genéticas como a anemia falciforme, serão severamente prejudicados. E aí entram novamente as células-tronco.
Em 2022, pesquisadores da Universidade de Cambridge coletaram sangue de doadores, separaram as células-tronco, cultivaram-nas em laboratório até se diferenciarem em células vermelhas (Figura 6). Duas pessoas, não doadoras e saudáveis, receberam a transfusão do sangue produzido in vitro. Não sentiram nenhum efeito colateral.
Na próxima etapa da pesquisa, cerca de 10 participantes deverão receber transfusão com hemácias manufaturadas em laboratório e 10 uma transfusão de sangue normal. Os cientistas acreditam que as células vermelhas crescidas em laboratório, por serem todas jovens e da mesma idade, devem ter desempenho superior (maior oxigenação do sangue) à daquelas obtidas via transfusão tradicional.
4-Curando a diabetes?
Figura 7 – Brian Shelton talvez seja o primeiro ser humano a ser curado da diabetes tipo 1 (New York Times)
No ano de 2019, 463 milhões de pessoas em todo o mundo tinham diabetes, cerca de 9,3 % da população adulta. Nesse mesmo ano, morreram 1,5 milhões de pessoas por causa da diabetes e 460.000 por doenças renais causadas pela diabetes. Há 2 tipos de diabetes: a do tipo 1 (que compõe 5% dos casos), em que os portadores necessitam tomar doses de insulina e a do tipo 2 (95% dos casos) que não precisam, mas que produzem insulina em quantidade insuficiente.
A insulina é o hormônio que controla os níveis de açúcar no sangue. Ela é produzida pelas células beta (β), no pâncreas. A diabetes é uma doença autoimune que mata essas células beta, desestabilizando o metabolismo de açúcar no sangue.
A insulina foi extraída pela primeira vez do pâncreas de um cachorro em 1921 e aplicada (com sucesso) em um adolescente de 14 anos em 1922. Portanto, há 100 anos que a insulina é injetada em pessoas diabéticas. Mas, isso está prestes a mudar com o advento das células-tronco.
Em 2021, a Universidade de Harvard utilizou células-tronco que se diferenciaram (in vitro) em células beta. Aplicaram (junto com terapia imunossupressora) em um paciente que há 40 anos injetava diariamente insulina (Figura 7). Em 90 dias, o paciente já estava produzindo sua própria insulina.
A companhia de biotecnologia ViaCyte estuda uma alternativa ao procedimento utilizado por Harvard. Neste estudo, as células-tronco ainda não estão totalmente diferenciadas – elas amadurecem e se tornam funcionais dentro do corpo humano.
Nos últimos 100 anos, pessoas com diabetes tipo 1 sobreviveram tendo que aplicar injeções de insulina durante a vida toda. Com as investigações das células-tronco em andamento, esse transtorno pode acabar.
5-Células-tronco e as doenças Neurodegenerativas
Discutiremos em seguida as doenças neurodegenerativas mais comuns no Brasil e no mundo. Antes, porém, lembremos a diferença existente entre incidência e prevalência do ponto de vista epidemiológico (tratadas, frequentemente na mídia como sinônimos). A incidência se refere ao número de casos novos que ocorrem por ano numa população. A prevalência se refere ao número total de casos existentes (novos e antigos) numa população em uma determinada data (ano). Abaixo, uma tabela com as respectivas prevalências (estimadas).
Doença de Alzheimer
No Mundo – 38 milhões
No Brasil – 1,2 milhões
Doença de Parkinson
No Mundo – 8,5 milhões
No Brasil – 200 mil
Esclerose Lateral Amiotrófica
No Mundo – 320 mil
No Brasil – 8 mil
A)Doença de Alzheimer
A doença de Alzheimer responde por 70% de todas as possíveis formas de demência no mundo. Afeta, em geral, pessoas com mais de 65 anos. A Organização Mundial de Saúde estimou (2021) em cerca de 38 milhões de pessoas em todo o mundo diagnosticadas com Alzheimer, atingindo mais as mulheres do que os homens (na proporção de 3 para 2). No Brasil, estima-se em 1,2 milhões o número total de casos, com 100 mil novos diagnósticos todo ano.
Como todas as partes do nosso corpo, o cérebro envelhece. Os sintomas de Alzheimer começam com a perda da memória recente. Em seguida, vem a mudança de humor e comportamento, desorientação e confusão sobre eventos, lugares e tempo. Na fase final, dificuldades de falar, de engolir e de caminhar (Figura 8).
Figura 8 – A doença de Alzheimer é devastadora, mudando as pessoas que amamos e a nossa relação com elas para sempre
Muito embora a doença de Alzheimer atinja, na sua maioria, pessoas idosas, ela também pode se manifestar em jovens. Neste ano de 2023, foi diagnosticado o indivíduo mais jovem com mal de Alzheimer, um rapaz chinês de apenas 19 anos!
A doença de Alzheimer não tem cura. Sabe-se com certeza que, à medida que a doença avança, aumenta a formação de duas proteínas: tau e beta amilóide. Acredita-se que o acúmulo dessas proteínas interrompa ligações entre neurônios comprometendo, progressivamente, várias funções do organismo. Essas proteínas em quantidade extra são tóxicas, iniciando processos inflamatórios, eliminando sinapses e atrofiando o cérebro.
Terapias do Alzheimer têm sido propostas utilizando todos os tipos de células-tronco: pluripotentes (inclusive aquelas oriundas do cordão umbilical e da placenta), pluripotentes induzida e multipotentes. Para uma revisão recente, veja essa referência. Bons resultados na fase pré-clínica têm sido obtidos em camundongos. Em seres humanos os estudos não vão além das fases clínicas I e IIa. Utilizando algumas dezenas de pacientes com Alzheimer confirmado ou sob suspeita, eles são divididos em grupos que recebem o placebo e o transplante (intranasal).
Muito embora os resultados sejam promissores (no sentido de que os pacientes tiveram alguma melhora na memória) vale a pena lembrar que só existem (até agora) registros de experimentos realizados na China.
Em que pese tudo o que dissemos acima sobre as pesquisas com células-tronco estarem ainda no seu estágio experimental, pululam, na internet, anúncios capciosos oferecendo ´tratamento´ da doença de Alzheimer. Nenhuma surpresa, já que as redes sociais estão abarrotadas de anúncios do tipo ´o que os médicos não contam…´ sem nenhuma vergonha ou punição. Para casos iniciais e moderados de Alzheimer são prescritos os medicamentos, tradicionais e ´antigos´ (anteriores a 2003) Rivastigmina, Donezepil e Galantamina. O medicamento Aducanumab, aprovado pela FDA (Food and Drug Administration, a Anvisa dos EUA) em 2021, desenvolve anticorpos para combater as placas beta amilóides que se formam em portadores de Alzheimer, mas seus efeitos clínicos têm sido duramente contestados. Agora, em janeiro de 2023, a FDA aprovou o Lecanemab com a condição de que os pacientes usuários desse medicamento realizem 3 imagens de ressonância magnética nos 6 primeiros meses de uso. Nos testes clínicos de nível III, realizados em 1.800 pacientes (todos no primeiro estágio do Alzheimer e com duração de 18 meses), estimou-se que o medicamento diminuiu em 27% o ritmo do decaimento cognitivo. Houve 3 óbitos e vários casos de hemorragia e inchamento do cérebro.
À medida que o envelhecimento populacional aumenta em todo o mundo, se torna cada vez mais necessário investir e a pesquisar a doença de Alzheimer, seja para diminuir seus efeitos mais perniciosos ou, quem sabe, para se encontrar uma cura.
B)Doença de Parkinson
James Parkinson, médico inglês, escreveu o primeiro ensaio sobre os sintomas da doença em 1817. A doença de Parkinson é uma condição degenerativa do cérebro que se caracteriza, principalmente, por afetar os movimentos – lentidão, rigidez, tremores e desequilíbrio, bem como complicações não motoras – declínio cognitivo, distúrbios do sono e dor.
Com o avanço da doença, o portador desenvolve discinesias (movimentos involuntários) e distonias (contrações involuntárias e dolorosas dos músculos) que afetam a fala. É uma doença estigmatizada e discriminada socialmente. Quem nunca ouviu, ao deixar tremer uma xícara, a frase cruel em tom de chacota “está com mal de Parkinson?”
Figura 9 – O ator Michael J. Fox, 61, foi diagnosticado com a doença de Parkinson em 1991. Montou uma ONG e já arrecadou 1,5 bilhões de dólares para pesquisas da doença (Fonte: Celeste Sloman/The New York Times)
Em 2019, a Organização Mundial de Saúde estimou, em 8,5 milhões de pessoas com a doença de Parkinson em todo o mundo, com um total de 329.000 óbitos. No Brasil, acredita-se que 200 mil pessoas tenham essa enfermidade.
Sabe-se que cada paciente desenvolve a doença de Parkinson a seu modo, passando por diferentes ou os mesmos sintomas em ordens cronologicamente diferentes. Existe uma escala internacional que atribui, ao paciente, um valor para o estágio em que se encontra sua doença de Parkinson (veja aqui).
A doença de Parkinson, até agora, não tem cura (Figura 9). Uma das mais importantes descobertas foi feita pelo médico sueco Arvid Carlsson que constatou a diminuição de dopamina em seus pacientes. Por esse trabalho ele recebeu o Prêmio Nobel de Medicina e Fisiologia de 2000.
No interior do nosso cérebro, a dopamina é um neurotransmissor e neuromodulador responsável por inúmeras funções: executiva (selecionar e monitorar escolha de objetivos), controle motor, motivacional, estimulador, aprendizado associativo, satisfação sexual e até náusea.
Fora do nosso cérebro, a dopamina é um vasodilatador que reduz o número de linfócitos, aumenta a excreção de sódio e urina nos rins, reduz a produção de insulina no pâncreas e reduz a motilidade gastrointestinal.
A dopamina é um hormônio produzido por neurônios especializados (chamados de dopaminérgicos) que estão situados em apenas algumas regiões do cérebro como a substantia nigra (do latim, substância negra) que é um dos 5 gânglios (ou núcleos) basais localizado no meio do cérebro. No total se conhecem 6 regiões do cérebro produtoras de dopamina. O número estimado de neurônios nessas regiões é muito pequeno – cerca de 400 mil.
Muito embora o número de neurônios que secretam dopamina e suas regiões produtoras seja realmente pequeno, elas são muito articuladas, com axônios conectando-as a quase todo o cérebro.
É importante observar que a dopamina com origem externa ao nosso cérebro não consegue entrar devido à barreira hematoencefálica (a membrana que protege o sistema nervoso de substâncias tóxicas presentes na corrente sanguínea). A solução foi utilizar uma substância precursora na síntese da dopamina – a L-DOPA. Ela consegue penetrar a barreira hematoencefálica e difundir dopamina no interior do nosso cérebro. Daí veio o medicamento Levodopa que é, de longe, o mais utilizado no tratamento do Parkinson. Porém já se sabe que o seu prolongado conduz a inúmeros e indesejáveis efeitos colaterais.
Algumas vezes a doença de Parkinson não é naturalmente adquirida, mas, causada por agentes externos que conhecidamente destroem os neurônios dopaminérgicos como encefalite, concussões cerebrais e envenenamento químico (por exemplo, por MPTP). Esta forma adquirida é chamada de Síndrome de Parkinson que é similar em múltiplos aspectos à doença de Parkinson. O caso mais comum do Parkinson (´naturalmente´ adquirido) se trata de uma doença idiopática uma vez que a causa mortis dos neurônios produtores de dopamina é desconhecida.
Como dissemos acima, atualmente a doença de Parkinson não tem cura. Medicamentos como carbidopa-levodopa melhoram sim, os sintomas e a qualidade de vida dos pacientes, mas são paliativos e não impedem a degeneração progressiva e a morte continuada dos neurônios que sintetizam a dopamina. Precisamos repor esses neurônios e, naturalmente, o transplante de células-tronco passou a ser investigado.
O primeiro estudo clínico (com 7 participantes) utilizando células-tronco pluripotentes induzidas foi realizado no Japão em 2018. Como a morte dos neurônios dopaminérgicos ocorre numa região bem localizada no cérebro, a doença de Parkinson, ao contrário de outras doenças neurodegenerativas, pode se beneficiar com implantes de células-tronco feitos diretamente na área afetada (através de 2 pequenos furos feitos no crânio).
Os cientistas já aprenderam a induzir neurônios dopaminérgicos em células-tronco em grande quantidade e a baixo custo. O ideal seria produzi-las a partir de células-tronco do próprio paciente mas isso, já se sabe, encareceria bastante o procedimento. Portanto, faz-se necessário o uso concomitante de drogas imunossupressoras.
Neste ano de 2023, um teste clínico nível 1 estará em curso com 4 pacientes da Suécia e 4 pacientes do Reino Unido. A expectativa é de que nos próximos 4 a 8 anos essa terapia já esteja disponível em uma escala maior. Recrutamento para tentar participar de testes clínicos pode ser realizado aqui.
Por último, gostaria de apontar a iniciativa de estudantes de engenharia elétrica do Centro Universitário de Brasília, que desenvolveram um protótipo de um talher eletrônico para ajudar pessoas com a doença de Parkinson.
C)Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA)
É uma doença neurodegenerativa que acarreta paralisia motora progressiva e irreversível. É causada pela degeneração dos neurônios motores localizados no cérebro e na medula espinhal. Seus sintomas são fraqueza muscular, enrijecimento dos músculos laterais, câimbras, espasmos etc.
Figura 10 – O físico Stephen Hawking deixou importantes contribuições para a Ciência. Diagnosticado com ELA aos 21 anos de idade, foi-lhe prognosticado ter somente mais 3 anos de vida. Sobreviveu por mais 50 anos sem nunca parar de trabalhar
ELA é relativamente uma doença rara, atingindo cerca de 320 mil pessoas no mundo todo (valor médio que eu obtive utilizando esta referência). No Brasil, os dados não são confiáveis de sorte que eu supus uma distribuição global uniforme e extrapolei o valor para 8 mil casos diagnosticados (1/40, que é a razão entre a população brasileira e a mundial). Está em andamento um projeto que pretende determinar a incidência/prevalência dos indivíduos com ELA no Brasil em 2022. Não há dados na Organização mundial de Saúde.
Quando entramos em contacto com um patógeno (vírus, bactéria…), nosso corpo reage enviando um batalhão de anticorpos ou leucócitos para o local afetado. Temos uma inflamação aguda – o local fica avermelhado, dói ao ser tocado, incha (edema) e se aquece. Se esta inflamação perdurar por meses ou anos, teremos uma inflamação crônica.
Em uma pessoa portadora de ELA, esta condição inflamatória ativa um grande número de micróglias que além de eliminarem os neurônios motores mortos, passam a atacar também os neurônios motores saudáveis, conduzindo ao quadro de paralisia progressiva (Figura 10).
A terapia com células-tronco diminui a inflamação e modula o sistema imune. Células-tronco retiradas da pele do paciente, são induzidas em laboratório e administradas via injeção intravenosa. Estudos clínicos demonstraram uma diminuição no ritmo da degeneração dos neurônios motores. Para uma revisão recente da pesquisa do uso clínico de células-tronco em pacientes com ELA, veja aqui.
Continua (em breve) na parte 3…
*Físico, Professor Sênior do IFSC – USP
e-mail: onody@ifsc.usp.br
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(Agradecimento: ao Sr. Rui Sintra da Assessoria de Comunicação)
Assessoria de Comunicação – IFSC/USP
