Figura 1 – Imagem gerada no computador pelo sistema de inteligência artificial DALL*E 2, da OpenAI, com o comando: “3D render large and connected stem cells in Digital Art, high resolution”.
Por: Prof. Roberto N. Onody *
Caro leitor,
Iniciamos o ano de 2023, abordando o tema “Células-Tronco e Medicina Regenerativa” que será dividido em 3 partes. Devido às suas inúmeras aplicações no tratamento e, alguns casos, até da cura de doenças graves, a importância das células tronco (Figura 1) cresce dia a dia. Juntos, o transplante de células tronco e a terapia genética, representam hoje a vanguarda da medicina regenerativa.
Também já está no ar a newsletter “Ciência em Panorama”. Abaixo, um sumário da edição no. 2
Tecnologia
1-ChatGPT – a Inteligência Artificial para o bem e para o mal
2-Drones Anfíbios
3-Tela de Vidro Háptica
Saúde
1-Atrofia Muscular Espinhal (AME) tipo1
2-Hemofilia B
Física
1-Para-raios a laser?
2-Fibra ótica no ar
Para Relaxar
1-O lápis mais velho do mundo
2-A magia do cubo mágico
Astronomia
Adeus, cometa verde!
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Boa leitura!
Introdução
Clinicamente, podemos considerar como a primeira forma de terapia celular a transfusão de sangue. Pioneiramente efetuada pelo ginecologista britânico James Blundell em 1818 ao cuidar, com sucesso, de uma hemorragia pós-parto. Hoje sabemos que o final feliz dessa transfusão foi pura sorte, já que a descoberta dos grupos sanguíneos ABO e o fator Rh (VER AQUI) só ocorreram em 1900 e 1939, respectivamente!
Já a terapia de órgãos parcialmente comprometidos, começou com o enxerto de peles realizado pela primeira vez (de maneira comprovada) pelo cirurgião suíço J.L. Reverdin em 1869. Em seguida, veio o transplante de tecidos, com o oftalmologista austríaco E. Zirm realizando, em 1905, o primeiro transplante de córnea.
O rim foi o primeiro órgão completo a ser transplantado. Um jovem de 22 anos foi dispensado da Guarda Costeira dos EUA com nefrite crônica. Para sua sorte, ele tinha um irmão gêmeo. Em 1954, J. Murray fez o transplante de um rim do seu irmão. Foi um sucesso. Em seguida, vieram outros transplantes de órgãos como fígado, coração, pulmão etc.
O transplante de órgãos é um dos maiores sucessos da Medicina, tendo salvado a vida de milhões de pessoas em todo o mundo. O Brasil é o segundo país no mundo com maior número de transplantes anuais (o primeiro é os EUA). Apesar das frequentes campanhas incentivando a doação de órgãos, a fila de espera é grande. Os pacientes aguardam o transplante em lista única, controlada pelo Sistema Nacional de Transplantes que é coordenado pelo Ministério da Saúde.
Figura 2- Células-tronco embrionárias (no interior da linha vermelha) sendo extraídas do blastocisto (Crédito: IPCT – Instituto de Pesquisa com Células-Tronco)
Vejamos agora as células-tronco. As células-tronco têm duas características formidáveis: elas se autorrenovam, reproduzindo-se e gerando células idênticas e elas podem ser programadas para se transformarem em qualquer tipo de célula do corpo.
Após a união do espermatozóide com o óvulo, a célula resultante – o zigoto, começa a se dividir através da clivagem. Após o 3º. ou o 4º. dia da fecundação, o ovo atinge a chamada fase de mórula (pré-embrionária) que é formada por células-tronco totipotentes, isto é, por células que podem se transformar em qualquer outra célula, seja ela de um órgão específico ou um tecido qualquer. Podem tanto gerar as células do embrião quanto as dos tecidos extraembrionários (como a placenta e o cordão umbilical).
Do 5º. ao 8º. dia após a fecundação, o embrião já tem centenas de células e está na fase chamada blastocisto. Na fertilização in vitro, é nessa fase que é feita a transferência do embrião para o útero. É no blastocisto que se encontram as células-tronco embrionárias ou pluripotentes. A diferenciação funcional das células ainda não ocorreu (Figura 2).
A obtenção de células-tronco a partir de embriões humanos ocasionou, em termos mundiais, uma grande discussão ética que freou essa linha de pesquisa. As células-tronco pluripotentes podem ser encontradas, em maior ou menor quantidade, em todos os órgãos humanos, com destaque para a medula óssea e o cordão umbilical. Nas últimas décadas, surgiram várias empresas especializadas em congelar células-tronco do cordão umbilical dos bebês (para um possível uso no futuro). Em casos de leucemia um transplante de medula óssea é um procedimento bastante eficiente e vem sendo realizado desde a década de 1950!
O corpo humano tem aproximadamente 37 trilhões de células e cerca de 216 tipos de células diferentes. Até 2006, a pesquisa cientifica utilizava células-tronco que eram coletadas no embrião, no cordão umbilical ou na medula óssea. Porém, o transplante dessas células-tronco naturais, de um paciente para outro, pode gerar problemas de histocompatibilidade e uma resposta agressiva do sistema imunológico.
Em 2007, Yamanaka e colaboradores, conseguiram obter células-tronco induzidas a partir de células (já diferenciadas) da pele humana. As células da pele foram reprogramadas para voltarem à sua forma original. Por esse trabalho notável, Yamanaka recebeu o prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2012. Mas, produzir células-tronco induzidas foi um longo caminho que precisou passar por três etapas: a clonagem celular, a descoberta dos fatores de transcrição e a capacidade de cultivo celular.
A primeira clonagem de um animal vertebrado foi feita há 26 anos atrás com a ovelha Dolly. Ela foi gerada a partir da inserção do núcleo das células da glândula mamária em óvulos sem núcleo.
Fatores de transcrição são proteínas que controlam a informação genética transmitida do DNA para o RNA mensageiro. Eles regulam, ativando ou não, a expressão de genes nas células. O papel desses fatores de transcrição no desenvolvimento de órgãos e membros foi primeiro esclarecido na mosca das frutas (Drosophila melanogaster). De fato, a manipulação genética dessas moscas, permitiu substituir suas antenas por um par de patas.
Finalmente, foi necessário se desenvolver a capacidade do cultivo de células-tronco em laboratório. Iniciada em 1981, com o cultivo das células-tronco de camundongos, foi somente em 1998 que se conseguiu manter células-tronco humanas em laboratório sem que elas perdessem sua capacidade pluripotente.
Em 2007, Yamanaka e seu grupo conseguiram reprogramar células da pele do rosto de uma mulher de 36 anos, transformando-as em células-tronco pluripotentes. Para isso, introduziram retrovírus (vírus cujo genoma é de RNA) contendo quatro fatores de transcrição humanos – Oct4, Sox2, c-Myc e Klf4, na cultura celular da pele. Seguindo um determinado protocolo, eles otimizaram a porcentagem de transdução viral, isto é, maximizaram a fração das células receptoras (da cultura celular) que tiveram os 4 fatores de transcrição incorporados. Foram as primeiras células-tronco pluripotentes induzidas.
Como o processo para a obtenção dessas células é complexo, delicado e bastante trabalhoso, se pesquisa de maneira alternativa a produção de células-tronco multipotentes induzidas, as quais não se diferenciam em qualquer outro tipo de célula, mas tão somente em um grupo específico de células (veja mais adiante na secção Células-tronco neurais).
Figura 3 – As incríveis aplicações das células-tronco (Crédito: Wikipedia)
Na medicina, as possibilidades de aplicações das células-troncos induzidas são enormes (Figura 3)
Células-tronco neurais
Nosso cérebro é composto por cerca de 86 bilhões de neurônios e, aproximadamente, um mesmo número de células gliais (glia é o termo grego para ´cola´). Os neurônios se comunicam entre si por meio de sinapses. Estima-se que na região mais externa do cérebro – o córtex cerebral (ou massa cinzenta) de um indivíduo adulto, há uma média de 7.000 sinapses por neurônio (e o dobro disso para uma criança de 3 anos).
A massa cinzenta é o centro de processamento em que se formam os nossos pensamentos, personalidade, sentimentos e linguagem. Sua massa corresponde à metade do peso do nosso cérebro. Na outra metade e em sua região mais interna e profunda, está a massa branca que é percorrida por bilhões de axônios responsáveis pelo transporte de informações entre diferentes regiões da massa cinzenta. Nosso cérebro, apesar de corresponder somente a 2% do nosso peso, contém 20% do volume do nosso sangue e consome 20% da nossa energia!
Foi o médico espanhol S. R. Cajal que, utilizando marcadores de nitrato de prata, diferenciou os neurônios de outras células, estabelecendo sua estrutura e conexões. Por esse trabalho, ele recebeu o Prêmio Nobel de Fisiologia de 1906.
Durante décadas se acreditou que essa rede de neurônios era fixa. Caso os neurônios se deteriorassem com o tempo, eles jamais poderiam se regenerar (como as células do fígado e da pele). A criação de novos neurônios (neurogênese), seria impossível pois não conseguiriam se integrar ao nosso complexo sistema neurológico.
Somente em 1998 foi comprovada a ocorrência de neurogênese no hipocampo de seres humanos. As células-tronco ali encontradas não são pluripotentes, mas, somente multipotentes podendo apenas se diferenciar em neurônios e células gliais. Mais tarde elas também foram encontradas nos bulbos olfatórios e no septo. O hipocampo (que tem esse nome devido à sua forma de um cavalo marinho) se situa no ´epicentro´ do cérebro. Embora nos refiramos a ele no singular, nós temos na verdade 2 hipocampos, um embaixo de cada hemisfério (Figura 4).
Figura 4 – Os 2 hipocampos são os corpos mostrados em amarelo na imagem. O hipocampo fica logo acima da orelha, entrando 3,8 cm dentro da cabeça – Fonte: hipocampo-2.jpg (800×400)
O hipocampo tem 2 funções importantes. Uma delas é controlar e mediar a nossa memória explícita (ou declarativa). Por exemplo, lembrar de datas, nomes ou evocar imagens de nossa infância ou do dia da nossa formatura. Memórias não explícitas, estão ligadas a hábitos e talentos (como caminhar e tocar piano) que são reguladas pelo cerebelo e o gânglio basal. Outra função importante do hipocampo diz respeito ao posicionamento do nosso corpo em relação ao seu entorno. Ele mapeia o ambiente ao nosso redor, dando nossa localização espacial.
O hipocampo recebe sinais do nosso sistema neurotransmissor que produz importantes moléculas como a serotonina (regula o humor, o apetite, o sono e a temperatura do corpo), dopamina (um dos hormônios da felicidade provoca sensação de prazer, diminui o estresse e estimula a memória) e acetilcolina (envolvida no processo de contração muscular, nos batimentos cardíacos e dilatação pulmonar, bem como na consolidação da memória e na aprendizagem).
As células gliais têm mesmo progenitor que os neurônios. Elas regulam a concentração de íons, nutrientes e mensageiros químicos próximos aos neurônios. Há 3 tipos principais: astrócitos – que auxiliam a comunicação entre neurônios; oligodendrócitos – que aumentam a velocidade de transmissão da informação emitida pelos neurônios e micróglias – responsáveis pelas atividades fagocitárias de limpeza do sistema nervoso central e processos inflamatórios.
As micróglias (menores células da glia) são as protetoras do nosso cérebro. A morte celular programada – a apoptose, é um processo essencial no desenvolvimento dos seres vivos. Quando isso não acontece teremos o desenvolvimento de tumores cancerígenos. No caso da morte de um neurônio, uma micróglia o envolve e o metaboliza enquanto astrócitos removem as ramificações do neurônio morto. Em 2020, esse processo foi filmado in vivo em cérebros de ratos por uma equipe da Universidade de Yale (veja vídeo).
Com o envelhecimento, a não remoção de neurônios mortos leva ao surgimento de doenças neurodegenerativas.
(Continua na parte 2 – em breve)
*Físico, Professor Sênior do IFSC – USP
e-mail: onody@ifsc.usp.br
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